铂敏感复发上皮性卵巢癌，二次减瘤术做还是不做？

作者：李志刚

单位：广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科

手术，依然是卵巢癌治疗的基石。实施理想减瘤术患者，预后好。何谓理想？残余病灶至少R1（1cm），最好是R0。单从残余病灶大小看，R0的最终结局最好。

初次手术的重要性，毋庸置疑，手术地位，至少目前无法撼动。尽最大努力，切静盆腹腔病灶。从理论上讲，最大限度的手术有助于克服内在耐药性，增加药物灌注，增强宿主免疫反应，提高肿瘤细胞的生长分数，并有可能规避以铂为基础与以紫杉烷（taxane）为基础辅助全身治疗的获得性耐药。

晚期卵巢癌即便是接受了彻底手术与合理化疗等一线治疗，80%以上还是会复发。复发患者10年无病生存率不足15%。对复发患者，尤其是认为能再用铂（例如，铂治疗后长时间的无治疗间隔）和病灶孤立或数量有限者，目前，依然是强烈考虑二次肿瘤细胞减灭术（secondary surgical cytoreduction，SCC，简称二次减瘤术）。

一般而言，铂耐药复发，二次减瘤术，可能意义不大，铂敏感复发则不然，二次减瘤术有可能彻底切除病灶，为后续治疗创造条件，尽管都如此说，但获益与否却一直未在三期试验中加以评估。

回顾性研究提示，二次减瘤术有效

多年来，复发性卵巢癌患者，积极考虑接受二次减瘤术，这主要是基于回顾系列研究的结果。单一机构和多机构回顾性研究和meta分析提示，二次减瘤术改善预后，其中，获益最大的是很少或根本没有术后残留病灶和对铂敏感的患者。

Gockley等在2019年底发表在《美国妇产科杂志》上的《Outcomes of secondary cytoreductive surgery for patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer》一文，是最近的回顾性分析。该研究包括来自6个国家癌症研究所转诊中心的诊断为铂敏感复发性卵巢癌（platinum sensitive recurrent ovarian cancer，PSROC）（2004-2011年）的626名妇女。其中，146（23%）接受SCS和480（77%）接受化疗。结果发现，与单独化疗的患者相比，实施SCS患者更年轻（P=0.001），诊断时分期较早（P=0.002）和无病间隔（disease-free intervals）（P<0.001）较长。在倾向评分匹配组（propensity score-matched group）（包括244名患者）中，还发现行SCS的患者中位总体生存时间（overall survival，OS）为54个月，而单独化疗患者为33个月（P<0.001）。70%妇女达到无残留或理想的二次减瘤手术目的，行SCS患者与仅化疗患者之间并发症发生率无显著性差异。根据敏感性分析，与SCS相关的生存获益，可能与接受SCS妇女中多个部位复发、腹水或癌病（carcinomatosis）的发生率较低有关。

2018年意大利的一项多中心回顾性探讨表明，SCS对BRCA野生型铂敏感复发性卵巢癌妇女有效，而BRCA1/2突变患者的预后似乎与分子肿瘤特征（molecular tumor characteristics）关系更为密切。然而，另一项接受奥拉帕利的PSROC且存在BRCA突变人群的回顾性研究发现，与单纯PARPi（PARP抑制剂）相比较，在给予PARPi之前进行SCS，生存显著改善。研究者认为，或许正如在卵巢癌一线治疗背景中所展现出来的，减少肿瘤负荷有可能提高药物的有效性，同时降低耐药发生的风险。

另外，Cochrane综述分析了复发性卵巢癌二次减瘤术加化疗与单独化疗相比的疗效，其结论认为，缺乏随机对照试验的证据，以指导临床实践。

事实上，回顾性证据的明显局限性就是患者选择偏倚，如果没有随机临床试验，这种偏倚是不容易控制的。

前瞻性GOG-0213临床试验认为，二次减瘤术无效

2019年11月《新英格兰医学杂志》率先发表的妇科肿瘤学组（gynecological oncology group，GOG）-0213试验，是前瞻性、随机、国际、多中心III期临床研究，对具有可切除性的铂敏感复发性卵巢癌患者进行二次肿瘤细胞减灭术，以评估二次减瘤术是否会提高总体生存。其实，GOG-0213试验设计是回答两个问题：一是添加贝伐单抗是否能提高紫杉醇与卡铂化疗的效果，一是二次手术能否改善生存结局。第一个问题，不是本文讨论的内容，结果也早在2017年公布。

具体而言，铂敏感复发的上皮性卵巢癌妇女随机分组，接受SCS随后含铂化疗（n=240）或单独化疗（n=245）。在48.1个月的中位随访时间，SCS加化疗和单纯化疗OS的中位数分别为50.6个月和64.7个月（HR 1.29，95%CI 0.97~1.72；P=0.08）。与不彻底的切除相比，肉眼上彻底切除（complete gross resection）与较长的中位OS持续时间相关，分别为56.0与37.8个月（HR 0.61，95% CI 0.40-0.93）。然而，与单纯化疗相比，彻底切除也并没有带来OS获益，分别为56.0个月与64.7个月（HR 1.03，95% CI 0.74-1.46）。

对无进展生存和总体生存进行敏感性分析，其中仅包括病灶数量少（oligometastatic disease）的接受手术患者，这样一来可以将彻底切除结果被夸大的可能性降低。尽管这一亚群似乎比病灶更多患者有着更长的总体生存和无进展生存，但与没有接受手术的患者相比较，也并没有观察到有意义的差异。在手术组中，无进展生存时间在数量上比无手术组长，疾病进展或死亡的危险比（hazard ratio）却并没有表示手术加化疗患者优于仅化疗者。因此，虽然接受手术的患者似乎受益于完全彻底切除（complete gross resection），但没有发现手术本身比化疗本身具有整体生存效益，即使将分析限制在已达到完全彻底切除（complete gross resection）的患者（占所有接受手术者的67%）。

GOG-0213研究者在2000年撰写试验协议时，OS持续时间仅为22个月，而目前报告的OS持续时间延长了接近三倍，也应该是目前的治疗手段已取得令人瞩目进步的佐证。GOG-0213试验中的两组患者，均有比例相当女性在化疗时，联合贝伐单抗，而后贝伐单抗维持治疗。SCS后患者报告的生活质量评分明显低于仅化疗者，但稍后时间点却没有显著差异。三例死亡（一例在SCS组，两例在化疗中单独），均认为与治疗有关。

总之，GOG-0213 提供的前瞻性证据表明，铂敏感复发性卵巢癌患者在接受化疗之前不会从SCS获得额外的OS益处。

众所周知，由于患者选择和研究者对先前数据的解释存在固有偏倚等等因素，评估手术干预的临床试验极难实施，因此，GOG-0213试验对铂敏感复发性卵巢癌实施肿瘤细胞减灭术的意义提出异议以来，其研究结果遭到频繁质疑是在意料之中，更何况所得结论与多数人的想象大相径庭。

DESKTOP-III试验初步结果，支持二次减瘤术

DESKTOP-III试验的最终结果，尤其是OS，肯定是当下最令人期待的吧。要清楚地了解这一试验，应从复发性卵巢癌（DESKTOP OVAR）系列研究入手或许更好。

由Arbeitsgemeinschaft Gynékologische Onkologie（AGO）发起的“在复发性卵巢癌中可操作性的术前选择标准的描述性评估（Descriptive Evaluation of Preoperative Selection Kriteria for Operability in Recurrent Ovarian Cancer，DESKTOP）”研究，对复发性卵巢癌患者进行手术评价，并提出手术选择标准的描述性评估，用于复发性OVARian癌症系列的探讨与验证。

DESKTOP I试验，是一项回顾性多中心分析，实施的目的是在于形成假设，先识别出可能从复发性卵巢癌手术中获益患者的一系列标准，并为可切除性建立预测评分（predictive score），从而选择患者进行深入研究。该研究提示，与二次减瘤手术后任何残余肿瘤的亚组相比，彻底切除者总体生存显著延长（中位数为45.2个月，而对照组为19.7个月；P<0.0001）。彻底切除的预测参数包括良好的精神状态ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，东方合作肿瘤组，0），初次手术后无残留或在初次诊断为国际妇产科联盟（FIGO）早期（FIGO 分期I/II），术前影像学检查无腹水（腹水≤500mL）。这三项指标，就构成AGO评分，均符合就认为是评分阳性。在多变量分析中，复发性卵巢癌局限化（localisation）和无治疗间隔对彻底切除并没有任何影响。腹膜癌病（peritoneal carcinomatosis）不是预后因素，而是成功手术的不利的预测因素（negative predictor）。在彻底切除腹膜癌病的情况下，与彻底切除但没有腹膜癌病患者相比较，总体生存没有差别。

DESKTOP II试验，是前瞻性验证AGO评分的研究，采用评分预测铂敏感复发性卵巢癌是否能够彻底切除。总共筛选516名第一或第二次复发患者，261（51%）名符合AGO评分（AGO评分阳性）的所有标准，具有良好的精神状态，在初次手术时彻底切除以及无腹水；129名（49.4%）评分阳性和第一次复发的患者接受手术，其中，彻底切除率为76%，手术的死亡率为0.8%。因此，三个患者中，有两个或两个以上可彻底切除患者采用评分能得到成功预测，而且是安全的。如果缺少一个或多个因素，仅43%能达到彻底切除。DESKTOP II试验结果公布之后，几个单一中心的分析已经证实，在复发性卵巢癌中使用AGO评分，彻底切除率显著升高。AGO评分是复发性卵巢癌手术结局的正向预测因子，能够识别出具有高的彻底二次减瘤术可能性和生存得以改善的患者。至于评分阴性患者，选择手术仍然是个体化的决定，而DESKTOP II研究并不是用来界定这类患者的。有研究认为，如果AGO评分阴性患者实施了达到彻底切除的二次肿瘤细胞减灭术，PFS与AGO评分阳性患者的PFS相当。Harter等报告217名连续患者的数据，112例为AGO评分阳性，105例为阴性。达到彻底切除（complete resection）的患者分别占89.3%和66.7%。AGO评分阳性的彻底切除（complete resection）患者，其中位OS为63.9个月（95%CI，48.1-79.6个月），彻底切除而评分阴性的中位OS为48.4个月（95%CI，30.3-66.5个月）。然而，在多变量分析中，唯一的独立预后因子是彻底切除（complete resection）（HR，2.450；95%CI，1.542-3.891）。AGO评分可以确定适合二次肿瘤细胞减灭术患者。但是，对OS的独立的预测价值尚未得到证实。进一步的前瞻性研究应评估AGO评分的预测和预后效应（predictive and prognostic impact）。

DESKTOP III试验，是随机、前瞻性的国际多中心研究，用于比较铂敏感复发性卵巢癌中二次肿瘤细胞减灭术而后化疗与单纯化疗的效果。其设计与GOG-0213试验类似，主要终点也是总体生存，但在患者选择标准和辅助治疗方面有所不同。入组的是AGO评分阳性的铂敏感复发卵巢癌。阳性评分标准，如前所述。分层标准一方面是无铂间隔（6-12个月对>12个月），另一方面是含铂化疗作为一线治疗（是或否）。2015年3月完成了407名AGO评分阳性患者的招募工作；初步结果在2017年芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会公布。在AGO评分阳性的铂敏感复发性卵巢癌患者，二次减瘤术后PFS获益为5.6个月（14 vs 19.6个月；P <0.001），开始第一次后续治疗的时间获益为7.1个月（13.9 vs 21个月，P< 0.001），这些结果仅呈现在彻底切除的患者中。

GOG-0213与DESKTOP III试验，两项研究结果不一致。GOG-0213试验中，对照组的中位无进展生存时间为16.2个月，而DESKTOP III试验为14.0个月。相比之下，手术组更一致，GOG-0213试验的中位无进展生存时间为18.9个月，而DESKTOP III试验为19.6个月。这些数字将如何转化为在DESKTOP III试验的总的生存状态，尚需略加等待。在GOG-0213试验中，随机分配到手术并接受手术而且掌握了其残留病灶信息的患者，67%的患者是彻底切除的，而DESKTOP III试验结果，相应的数字为72.5%。两项试验中，彻底切除率相差为5.5%。GOG-0213试验的主要研究者认为，考虑到两项试验之间辅助化疗的不同，这种差异可能是比减瘤术细节更为重要的造成结果不一致的原因。评估二次减瘤术的回顾性探讨，包括DESKTOP OVAR系列，绝大多数均表明，彻底切除对铂敏感复发卵巢癌的无进展生存都产生深远的影响，然而，总体生存却往往不如人意。

GOG-0213常被诟病的是，临床试验中由医生选择来决定患者是先手术还是直接化疗，缺乏相对客观的评估手术指标。而寄予厚望的DESKTOP III试验，采用评分确定入组患者，而且，研究发起者的手术能力，在国际上应该是颇具影响力的，至少手术技能不会被随意抨击吧。

简而言之，GOG-0213中二次减瘤术最初是赢了2.7个月的PFS，却在主要终点输了1年多的OS。热盼的DESKTOP III试验初步结果二次减瘤术的PFS赢了5.6个月，最终的OS是符合众人期望，还是依然令人大跌眼镜，五月底的2020ASCO（美国临床肿瘤学会）年会将见分晓。

其实，除了DESKTOP-III（ClinicalTrials.gov，NCT01166737），比较手术加化疗与单独化疗的III期试验，颇受关注的还有卵巢癌复发手术（SOCCeR；尼德兰试验，编号，NL3137），以及复发性卵巢癌的手术或化疗（SOC 1；NCT01611766）。DESKTOP III，以OS为主要终点，SOC 1和SOCER，以无进展生存为主要终点。据说，尼德兰试验因收集病例困难已提前终止。SOC-1试验是中国大陆三个中心参与的探索，采用iMODEL评分选择患者进行随机化，该评分结合了AGO评分，是否更加精准，结果也将亮相2020年ASCO线上年会。

二次减瘤术的安全性

二次减瘤术的手术病率和死亡率，因诊疗中心规模、手术技能和经验而异，但与初次减瘤术的病率与死亡率相当。在初次减瘤术中，晚期卵巢癌平均30天病率介于22%至34%之间。复发性卵巢癌手术的meta分析表明，病率在0至88.8%之间，加权平均率为19.2%。Feldheiser等最近表明，与初次诊断相比，复发性卵巢癌的减瘤手术在围手术管理方面似乎没有更具挑战性。

重要指南对二次减瘤术的态度

多年来，国家综合癌症网络的指南（NCCN）将二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreduction）列为治疗选项，具体而言，就是前次化疗完全缓解后无治疗间隔为6个月或以上、没有腹水而且病灶孤立的患者，可以考虑。2020年第一版指南，并不因为GOG-0213试验结果出炉而修订。既然是考虑，既然是2A类别的证据与推荐，做与不做的决定权还是在临床决策者的手中，从这个角度观察，行将问世的DESKTOP-III试验的OS结果，无论是出乎意料，还是符合热衷于手术者的胃口，又能在多大程度上改变指南呢？

ESMO（European Society for Medical Oncology）-ESGO（European Society of Gynaecological Oncology）2019共识会议建议，对经挑选的卵巢癌首次复发患者，彻底减瘤术（complete cytoreductive surgery），然后进行全身治疗，改善PFS，并将获益扩展到下一线治疗，但OS数据尚未成熟，符合减瘤术的患者应告知此选项。在第二次或更晚复发时，对经挑选的患者，在专业化中心，彻底减瘤术可能提供获益。

卵巢癌治疗，尤其是一线与铂敏感复发的干预措施，正处于迅速变革的年代。很显然，未来的患者与目前发表的铂敏感复发卵巢癌二次减瘤术中所介绍的将会大不一样。最近一些年来，越来越多女性在一线治疗时，就接触到抗血管生成药物和PARPi作为维持治疗。尽管BRCA突变和HRD状态与二次减瘤术之间的相关性，以及接受新兴PARPi治疗对二次减瘤术的影响，无论是在前瞻性试验还是回顾性分析中均鲜有探讨，但根据有限的关于BRCA野生型患者回顾性证据，以及含铂化疗后接受PARPi的BRCA突变患者二次减瘤术获益与否，结论相左。因此，将来复发的卵巢癌很有可能表现出与以往生物学行迥异的模式，譬如，具有意料之外的转移部位和扩散方式，手术切除或许更加困难，或许更为简便，这些也都是合理的现象，不足为奇。

或许，无论翘首期盼的临床试验的结果如何，无论是采用AGO评分，还是iMODEL评分，还是需要结合更多的因素，譬如，BRCA突变状态等，去确认合适的手术病人，正确选择患者，正确选择拥有丰富经验和跨专业/跨学科合作团队评估与施术，一直以来都应当是为患者提供最佳治疗结果的关键。

在个体化和分子医学时代，如何精确定义二次减瘤术的作用，指南依然是围绕这样的原则与证据而推荐吧。对二次减瘤术，不会全盘否定，也不会全面肯定，是否会再加上一些帮助选择患者的客观标准呢？拭目以待。

【主要参考文献】

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Ovarian Cancer. Version 1.2020. Available online at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#ovarian

Lheureux S, Braunstein M, Oza AM. Epithelial ovarian cancer: Evolution of management in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2019；69(4):280–304. doi:10.3322/caac.21559

Colombo N, Sessa C, du Bois A, et al. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease†. Ann Oncol. 2019；30(5):672–705. doi:10.1093/annonc/mdz062

专家简介

李志刚 主任医师 临床医学博士

广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科

中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。

1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。

责任编辑：Janice

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